中国医院徐惠绵教授
大师笔记
23July
D2术后TNM分期是选择个体化治疗的主要依据
影响D2预后的高危因素及个体化治疗策略
全球胃癌病例主要集中在亚洲东部国家，约50%发生在中国。而我国的现状主要是发病率高、早诊率低（＜10%）、进展期胃癌占90%左右、诊疗不规范、5年生存率低（30%左右）。目前以精准分期与分型为依据，指导以D2根治术式为主的个体化辅助治疗，是提高胃癌远期疗效的关键。D2根治术是当前胃癌患者治疗的标准术式，即要切除胃2/3以上，同时进行N1、N2淋巴结的清扫。
本文主要结合中国医院徐惠绵教授团队近年来的相关研究，从D2术后TNM分期和影响D2预后的高危因素及个体化治疗策略两大方面展开综述。
D2术后TNM分期是
选择个体化治疗的主要依据
经过8个版本的更迭，AJCC/UICC胃癌TNM分期不断优化，对指导临床和评估预后有非常重要的价值。总体上看，第7版（年）与第8版（年）分期的T、N分期标准一致，但与第6版（年）差别较大。
T分期
与第6版相比，第7版T分期主要变更在T2，过去侵犯肌层及浆膜下层皆定义为T2。徐教授团队对肌层受侵（pT2）分级的分层尝试新的细化分期标准，即sMP（侵犯浅肌层）、dMP/SS（侵犯深肌层及浆膜下层），发现若按sMP、dMP/SS分层，不论是否存在淋巴结转移及检取数量多少，两组病例预后均具有显著差异（P＜0.05）[XuH.etal.AnnSurg.;(5):-75]。并且例患者样本的评价研究结果显示，将第6版pT2（MP、SS）变更为第7版pT2（MP）和pT3（SS）对评估预后更合理[XuH.etal.AnnSurgOncol;19:-]。
N分期
针对第6版pN1（1~6个）范围过大的问题，他们提出T1期胃癌（即早期胃癌）的N分期新标准，即pN1（1~3个），pN2（4~6个），pN3（＞6个）；N≥4枚显著影响预后[XuH.etal.AnnSurgOncol;16:61-67]。这一新标准被第7版TNM分期所借鉴。评价研究显示，将第6版pN1（1~6）变更为第7版pN1（1~2）和pN2（3~6），对评估预后更为合理。
pN分期
当淋巴结检取数目不足时（Ⅱ期＜15枚、Ⅲa期＜20枚、Ⅲb/Ⅲc期＜30枚）时，易出现pN分期偏倚。rN分级可以修正淋巴结检取总数不足造成的分期偏倚情况。第8版分期建议淋巴结最少应检取16枚，最好30枚以上。尽管在淋巴结检取数目不足时，rN较第7版pN分级有更高的预后估计准确性；但对于无淋巴结转移胃癌（N0）或淋巴结检取数目足够多时，rN分级并不优于第7版的pN分级。因此，他们整合pN与rN推出了新的分期方法——即淋巴结转移LODDS分级，一种基于数学模型的新的pN分期方案。
相比之下，这些不同的pN分期方案各具特点。①分站式N分期：有助于术前分期，是指导规范淋巴结清扫的基础。②pN分期：客观、可重复、易于推广，但淋巴结数目必须＞15个。③rN分期：可在一定程度上避免因淋巴结检取数量不足导致的分期偏移。④LODDS分期：最大限度避免分期偏移，并对pN0具有预后分层作用。
他们的研究发现N3a和N3b预后差异显著，在第7版TNM分期组合中不应予以合并处理[XuH.etal.AnnSurgOncol;19:-]。这一设想得到了UICC/AJCC胃癌TNM分期委员会轮值主席TakeshiSano教授的高度评价，其后，基于例大样本病例验证，第8版分期中将N3a、N3b分别纳入不同的TNM分期系统。
癌结节（TD）与TNM分期
①TD（TumorDeposit）定义为胃周软组织内的卫星癌结节，来源于完全破坏的转移淋巴结或静脉浸润后血管外播散。其发生率为17.8%，是影响pN0预后的独立因素，可视为胃癌的特殊转移类型[XuHetal.Surgery.;(6):-81]。
②既往有研究以转移淋巴结数量＋TD数量为基础提出新的pN方案，即pN1（1~3），pN2（4~10），pN3a（11~17），pN3b（＞18），可以较好地区分患者预后[AnnSurgOncol.;20:-]。第8版TNM分期中将TD看作区域淋巴结转移，徐教授团队则认为TD应属N分期或M分期仍有待进一步研究。
③基于徐教授团队数据的分析显示，pT4a＋TD（-）与pT1~4a＋TD（+）患者在不同N分期下预后无差异，且均与pT4b＋TD（-）患者有明显差异。他们以有无TD为基础，与T分期联合提出的新pT方案，pT1~3＋TD（+）与pT4a预后一致[Surgery.Jun;(6):-81]。
术后病理分期的质量控制
①规范的病理取材和必要的连续切片（2~10mm不等）有助于镜下确定癌灶中最大的浸润深度（pT）。对于早期、界限不清、浅表广泛型、多发性胃癌等，必须行连续切片。此外，浆膜受侵（T4a）与浆膜下癌（T3）预后差异大，是腹膜转移高危因素，也是影响预后的独立因素，因此，T3与T4a的鉴别尤为重要。
②增加T1~T4a淋巴结清扫数目，有助于提高远期生存率；淋巴结检取数目越多，pN分期越准确。要提高淋巴结清扫和检取数量，可以从方法上加以改进，如微粒子活性炭（CH40）或纳米活性炭淋巴结示踪导向手术，有助于提高淋巴结清除数；或美兰浸泡＋连续切片。
影响D2预后的高危因素及个体化治疗策略
病理生物学分型
胃癌分型包括大体分型（Borrmann）、Lauren分型和病理类型（WHO分型），BorrmannⅠ型、高分化、肠型基本一致，恶性程度较低；BorrmannⅣ型、未分化和弥漫型基本一致，恶性程度较高。
以腹膜转移为特征的BorrmannⅣ型是一种特殊类型的胃癌，其5年生存率极低，据徐教授团队统计我国为20%左右。其中大部分病例为低分化、弥漫型、腱状或多彩弥漫型浆膜，腹腔脱落癌细胞（ECC）阳性率约占90%，姑息切除均于3年内死亡，并且大多死于腹膜种植转移。其团队另一项研究表明BorrmannⅣ型癌的T分期划归为T4b更为合适。
以肝转移为特征的胃肝样腺癌，国外报道的发生率是1.3%~15%，但我国报道较少，很重要的一个原因是目前临床医师、病理医师对此类癌的认识不足，其主要特点是肝细胞癌样分化，患者血清和肿瘤组织中高表达甲胎蛋白（AFP），肝转移发生率在80%以上，预后较差。
同一病理切片、同一显微镜视野下可能同时存在几种组织学类型，这是胃癌异质性最突出的表现。徐教授团队针对异质性设计了一个评分体系，根据组织学评分分为4级，有助于判断胃癌预后。徐教授指出，胃癌的组织学类型对判断预后、指导治疗并非没有意义，对异质性问题的错误估计可以借助这个综合评分系统来纠正。
HER2阳性胃癌
HER2在胃癌分子分型的研究中十分重要，Meta分析显示，HER2阳性率与Lauren分型以及组织学分型相关。现在关于HER2仍存在一些问题，如大多数文献报道，HER2表达是预测胃癌预后的独立因素，尚存在一定的争议；HER2阳性判断标准不一致，结果存在误差；HER2在预后较好的高分化和肠型胃癌中表达阳性高，但预后较差，可能与分子病理异质性有关。
淋巴管癌栓淋巴和微转移
淋巴管癌栓（LVI）是淋巴结转移的早期阶段。基于预后分析，受检淋巴结15个的pN0LVI（+）可考虑归为pN1。LVI（+）是影响T1~2N0胃癌预后的独立因素，应考虑辅助治疗问题。而淋巴结微转移对预后影响不大，主要是显著影响pN0胃癌患者的预后。D2淋巴结清扫可以改善隐匿性淋巴结转移阳性pN0期胃癌患者的预后，可不考虑术后辅助化疗。
腹腔脱落癌细胞（CY1）
NCCN指南推荐对T3以上或N+患者行腹腔镜下分期及腹腔冲洗细胞学检查。CY1（Ⅳ期）是胃癌预后的独立预测因子。CY1的高危因素包括TNM分期（T3/T4，N+）、淋巴结外浸润、BorrmannⅣ型、弥漫型、浆膜分型（腱状、多彩型浆膜）等。对于无其他非治愈因素的CY1病例，推荐常规根治手术后辅助化疗。近年来，多项研究证实转化区域性治疗（HIPEC、NIPS、大剂量腹腔灌洗等方式）可使P0CY1患者生存明显获益。
本文主要根据徐惠绵教授在6月29日~7月1日召开的“POST-ASCO会议信息交流会暨泛珠三角肿瘤进展研讨会（CSWOG）国家级继续教育学习班”上的报告“进展期胃癌根治术后个体化治疗的思考”整理，图片均来自于徐惠绵教授讲义~
感谢徐惠绵教授的审阅指导！
整理
水书君（中国医学论坛报）
编辑
豆豆（中国医学论坛报）
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