大咖学术碰撞肺癌精准治疗An20肺 [复制链接]

草木蔓发，春山可望。年3月19日，由北京、上海、福州三地云端连线举办，大会顺利召开。本次大会大咖云集，邀请了20个城市、46位全国顶级肺癌专家及中青年同道，围绕肺癌领域热点展开深入探讨与智慧碰撞，共享云端饕餮盛宴。是一个系列活动，计划每个季度举办一次，以探讨肺癌领域的当季前沿话题和大家共同关心的临床实践落地问题，An20中的“An”代表了——安罗替尼和派安普利单抗，也代表了安全和安心，“20”代表每场会议会邀请到20位以上的顶尖专家出席研讨会。希望通过汇聚20多个区域顶尖专家齐聚一堂，以更全面、更创新的视角发现更多有益于临床治疗的启发和实践。从免疫和抗血管生成治疗、晚期驱动基因阴性和EGFR突变TKI耐药后的NSCLC治疗等多个角度，全力推动肺癌治疗精准化，为促进中国肺癌规范化诊疗，提高肺癌综合性治疗水平集思广益。

SESSION1

大会首先由正大天晴药业集团总裁助理徐文博士带来开场欢迎致辞，上海医院韩宝惠教授、医院*诚教授、中医院石远凯教授共同进行主席致辞。本次为临床医生们提供了极佳的交流平台，近年来正大天晴尤其是在精准医疗方面进行了大量工作，以安罗替尼、派安普利单抗为代表的靶向抗血管药物及免疫检查点抑制剂为抗肿瘤治疗带来了新策略，同时也得到了不同专家及瘤种的验证和认可。近年来，抗肿瘤新生血管的治疗在各个领域中均取得了优异的成绩，但其研究过程也并非一帆风顺。针对抗血管靶向药物在肺癌领域的联合治疗方向，仍需要本次研讨会的各位专家发挥各自的聪明才智，为未来肺癌精准治疗的研究搭建更好的平台。

首先，中医院石远医院第五医学中心刘晓晴教授主持SESSION1第一个环节，由南京大医院王立峰教授为大家分享《晚期NSCLC二线治疗的优化之选》。王教授主要围绕驱动基因阴性NSCLC的二线治疗与EGFR突变TKI耐药后NSCLC的二线治疗两部分内容展开介绍。化疗单药、免疫单药（PD-L1低表达/阴性人群）在驱动基因阴性晚期NSCLC二线治疗的生存获益有限。二线多西他赛单药或免疫单药都存在不足，抗血管小分子药物联合治疗是一个优化选择。在化疗±抗血管治疗进展的晚期NSCLC患者中，二线治疗不适合免疫治疗患者，安罗替尼联合多西他赛优于多西他赛单药。ESMOIOLBA发布，安罗替尼联合免疫二线治疗晚期NSCLC优于免疫单药，显著延长PFS至6.9月。既往接受过不同模式一线治疗的患者，二线患者异质性会更强，联合治疗将是一个更优的选择。免疫治疗进展的晚期NSCLC患者，安罗替尼联合多西他赛用于二线治疗的mPFS和ORR显著优于多西他赛单药。IMPRESS、HANSHIN研究显示，化疗±贝伐珠单抗用于TKI耐药的EGFR突变NSCLC的二线治疗短期疗效不佳。二线无论是免疫经治还是化疗经治，二线安罗替尼联合化疗方案皆可承接。在抗血管生成联合模式优化在EGFR突变NSCLC二线的治疗中，安罗替尼联合培美曲塞加铂类二线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的ORR为60%，mPFS为5.8个月。与单独化疗相比，特瑞普利单抗联合化疗可以显著改善无EGFR/ALK突变的晚期NSCLC的PFS和OS。安罗替尼联合TQB安全性可耐受，为EGFRTKI耐药患者增加了一种优化选择。

“高端对话”环节，各位专家共同针对晚期NSCLC二线治疗的优化之选展开探讨。在免疫治疗时代，对于驱动基因阴性失败患者的二线单药治疗已经不能满足临床需求，在临床实践中需要综合考虑患者身体状况、治疗费用等问题选择不同的治疗方案。安罗替尼属于一种多靶点药物，安全性良好。另外，无论既往化疗联合抗血管生成耐药或者免疫耐药，安罗替尼联合化疗或免疫治疗在NSCLC二线治疗皆显示出不错的效果。在NSCLC二线治疗的优化方案中，选择一种高效低*的治疗方案极为重要。随着一线治疗的高速发展，二线治疗需要通过大型三期研究来获得一个很好的优化二线治疗方案的循证医学证据依据。

韩宝惠教授进行大咖点睛，在晚期NSCLC的二线治疗中，多西他赛等单药治疗无法满足临床需求，且*性较大。如何选择有效且安全的治疗方案是未来需要解决的一项临床问题，需要各位专家与正大天晴的共同努力。对于驱动基因阳性NSCLC的二线治疗选择，除单药治疗以外，联合化疗及化疗联合PD-1单抗是否有效仍需进一步的探讨。因此，我们需要进行个体化、精准化研究以解决相关临床实践问题，满足临床需求。

其次，医院*诚教授和医院刘安文教授主持SESSION1第二个环节，由医院林根教授为大家分享《酝酿下一次革新：未来肺癌免疫治疗方向》。年,FDA批准吉非替尼用于二线治疗。年12月，FDA批准奥希替尼用于EGFR19外显子缺失突变和21外显子LR突变NSCLC肿瘤切除术后的辅助治疗。动物模型及组学技术为未来肺癌免疫治疗新方向。KEYNOTE-研究共纳入了余名患者，类似于其他I期临床研究，该研究同样设置了简单的剂量爬坡以探索新药在晚期癌症患者中的安全性和耐受性。高通量多组学技术可直观揭示人体免疫应答谱，对疫苗开发具有一定的推动作用。针对未来肺癌免疫治疗方向，新的免疫靶点层出不穷。PD-1/PD-L1涉及免疫应答的多个环节，阻断PD-1/PD-L1通路免疫检查点的治疗在肺癌中亦取得明显疗效。在肺癌免疫治疗的Biomarker探索中，外周血CD8+PD1+的T细胞富集了特异性识别肿瘤新抗原的TIL。探索趋势为从肿瘤与宿主的相互作用看免疫疗效预测。T细胞克隆的扩增主要由新型克隆型组成，并非来自肿瘤组织预先存在的TIL。抗原递呈缺陷很可能是继发性耐药机制和处理的最大板块。CAR-T个体化疗法与BiTE药物均是避开MHC分子限制，利用T细胞作为终结肿瘤的终极手段。针对肺癌的免疫治疗，新的免疫治疗模式和治疗靶点不断被探索并应用，如新的免疫联合治疗模式及免疫治疗靶点等，将成为未来免疫治疗的新方向。

“高端对话”环节，各位专家共同针对晚期NSCLC二线治疗选择及未来肺癌免疫治疗方向展开热烈讨论。在肺癌的免疫治疗中，克服免疫耐药是极为重要的一个问题。目前临床上所使用的联合治疗策略可改善免疫耐药，尤其是抗血管靶向药物的联合治疗，可以通过抑制细胞活性以重塑免疫微环境，从而起到一定的增效作用。对于驱动基因突变阴性的NSCLC患者，目前治疗仍以化疗为主，安罗替尼三线治疗NCSLC可使患者取得生存获益且安全可耐受。安罗替尼通过FGFR1通路抑制EGFR-TKI耐药NSCLC肿瘤的生长，为血管靶向治疗带来新希望。

周彩存教授进行大咖点睛，未来，肺癌免疫治疗的发展更趋向于精准化、多靶点联合治疗、克服耐药三个方向。免疫治疗的耐药机制比靶向治疗更为复杂，涉及肿瘤细胞、肿瘤微环境及多组学。了解患者的免疫耐药机制，采取针对性的治疗策略将成为肺癌治疗的努力方向。

SESSION2

SESSION2分别于北京、上海、福州三地线上进行，北京会场由中医院石远凯教授、医院第五医学中心肿瘤医学部刘晓晴教授主持会议，上海会场由同济大医院周彩存教授、上海医院韩宝惠教授主持会议，福州会场由医院*诚教授、医院刘安文教授主持会议。

《抗血管靶向药物在肺癌新时代的重新定位》

国内首个EGFR-TKI+贝伐珠单抗的III期研究CTONG显示，EGFR突变患者中抗血管生成联合TKI疗效已超越TKI单药。在针对肺癌的小分子多靶点药物探索中，经典药物索拉非尼、舒尼替尼均失败，改进后的药物如阿帕替尼、呋喹替尼可获得PFS获益，OS无获益。从ALTER到ALTER研究，安罗替尼取得PFSOS双阳性的研究结果。安罗替尼多靶点不易引起旁路耐药，靶点可覆盖抗肿瘤增殖转移。相较于贝伐珠单抗而言，安罗替尼可抑制淋巴管生成及肿瘤淋巴转移，亦可直接抑制肿瘤增殖和转移相关信号通路c-Kit、RET等，并且不易引发旁路耐药。ALTER研究显示，安罗替尼治疗NSCLC单药有效，可改善晚期肺癌患者生活质量，目前已获批三线单药治疗NSCLC。抗血管生成联合抗免疫抑制可双通路改善免疫微环境，安罗替尼通过AKT通路下调PD-L1的表达，并通过对PD-L1的抑制，解除“免疫抑制屏障”，直接干预肿瘤免疫微环境。另外，在NSCLC一线治疗中，安罗替尼联合免疫无化疗方案对比贝伐珠单抗联合免疫+双药化疗方案的PFS提升81%，相较于贝伐珠单抗，安罗替尼3级以上不良反应发生低，口服便捷且依从性好。抗血管靶向药物在肺癌治疗中的探索从未停止，未来，针对安罗替尼作用机制的研究将不断取得新突破。

《谁主沉浮-晚期鳞状NSCLC免疫治疗的全新时代》

既往肺鳞癌治疗选择较少，以化疗为主且疗效有限，近年来的5年生存率虽有所改善，但总体仍不理想。根据ALTERALTER研究，安罗替尼是第一个证明在三线鳞癌生存获益的抗血管靶向药物，可改善鳞癌患者的预后。免疫治疗将晚期鳞癌NSCLC患者带入了全新治疗时代。肺鳞癌的TMB和CD8+T细胞水平较高，抗PD-1/PD-L1单抗治疗肺鳞癌的ORR也较高，免疫联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC的III期研究KEYNOTE-显示，帕博利珠单抗联合化疗显著延长PFS及OS，PFS获益与OS获益一致。CameL-SQ研究显示，卡瑞利珠单抗联合化疗可显著改善晚期鳞状NSCLC的PFS与OS。整体而言，既往研究免疫联合化疗一线治疗晚期鳞状NSCLC有效，但安全性有待提高。安罗替尼为一种新型抗PD-1单抗，具有结构优化赋能更佳的疗效和安全性。在安罗替尼联合化疗对比单纯化疗一线治疗鳞状细胞NSCLC的AK-研究中，安罗替尼联合化疗一线治疗的PFS达7.0个月，疾病进展或死亡风险较单纯化疗显著下降60%，不良事件无明显增加，安全性相当，相关不良反应发生率低且可控。总体而言，新型抗PD-1单抗安罗替尼更好的结构特点赋能更佳的疗效和安全性；安尼可?+化疗疗效与Pembro+化疗相当，且较信迪利单抗+化疗方案呈更佳的趋势，总体安全性更佳。

在“高端对话discussion”环节，诸位专家表示，抗血管生成药物联合靶向治疗被视为EGFR敏感突变的晚期NSCLC一线治疗的重要选择，可使驱动基因阳性患者获益。抗血管生成药物主要分为抗VEGF/VEGFR的大分子单抗类药物、小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂、重组人血管内皮抑制素三大类。当肺癌二线耐药（或）失败后，三线使用安罗替尼显著优于安慰剂治疗。对于驱动基因阳性的靶向药物，抗血管生成治疗使得靶向药物能够更好的进入到肿瘤微环境那边，增强靶向治疗的疗效。无法进行靶向治疗的肺癌患者可选择免疫治疗策略，抗血管生成药物联合免疫治疗，能够更大地发挥PD-1抑制剂对肿瘤细胞的免疫逃逸机制的阻断作用，进而取得较好的治疗效果。抗血管生成治疗不需要通过基因检测来判断是否可以用药，从某一程度而言，所有的肺癌患者在不同的阶段都有可能需要用到抗血管生成治疗。安罗替尼是唯一一个在三线治疗中获得认可的药物，其二线联合化疗的临床研究正在开展中。目前，免疫联合化疗已成为一线晚期NSCLC的标准治疗策略，众多免疫联合方案已成为晚期NSCLC新的标准治疗模式。在提倡精准治疗的时代，首先需要通过生物标志物作指导，选择合适的人群，优化已有的治疗方案。当免疫治疗普及后，探索免疫治疗的耐药机制从而克服耐药也将成为一个重要研究方向。标准治疗是会不断变革的，因此需要始终探索新理论、新靶点、新技术，突破现有的治疗瓶颈与局限，推动肺癌治疗向新的高度前进。基于多项研究，新的免疫治疗策略正在晚期肺鳞癌的一线治疗中进行探索，双免疫治疗、双免疫联合短程化疗成为了可选策略，免疫联合多靶点抗血管药物研究的初步结果也充满希望。随着对肺鳞癌分子机制及肿瘤微环境的了解，针对新的靶点、新的免疫检查点的抑制剂也将为肺鳞癌实现更大的突破。

大会总结

最后，中医院石远凯教授、医院第五医学中心刘晓晴教授、同济大医院周彩存教授、上海医院韩宝惠教授、医院*诚教授、医院刘安文教授共同针对本次会议进行总结。抗血管生成药已经成为晚期NSCLC的重要治疗武器，晚期EGFR突变NSCLC的一线治疗的首要选择依旧是单药TKI治疗。TKI联合抗血管生成可以明显提高患者的PFS，可以作为晚期EGFR突变NSCLC的选择之一。晚期NSCLC抗血管生成联合免疫检查点抑制剂治疗展示了美好的前景，但仍需要进一步的临床研究证实。展望未来，对于抗血管生成药物在晚期NSCLC患者中的应用，希望随着国内外对其研究和实践的不断深入，未来抗血管生成药物的应用领域必将更加广泛，惠及更多肺癌患者。

撰写

拾柒

责任编辑

皮卡胖丁

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