中华外科学杂志年11月第52卷第11期-
胰腺癌是一种临床表现隐匿、早期诊断困难、发展迅速和预后极差的消化系统恶性肿瘤，其发病率和病死率近年来呈明显上升趋势，已成为全球癌症致死第5位病因。大多数胰腺癌确诊时已属中晚期，5年生存率不到5%。尽管胰腺癌病因复杂，但家族史和吸烟史是其主要高危因素。胰腺癌间质中存在肿瘤相关成纤维细胞、肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophages，TAM)、T淋巴细胞等免疫细胞，以及血管、淋巴管、结缔组织等，这些成分共同组成肿瘤微环境，在胰腺癌发生进展过程中发挥重要作用。
一、TAM的来源及分型
巨噬细胞在肿瘤细胞的诱导下，表现出促进肿瘤增殖，抑制T淋巴细胞、NK细胞的抗肿瘤活性，这些细胞称为TAM。TAM主要来自外周血液中的单核细胞，不以原位增殖为主，肿瘤细胞及间质细胞分泌大量趋化因子（包括CCL家族蛋白、VEGF、CSF-1等），诱导血液循环中的单核细胞进入肿瘤组织。目前认为活化的巨噬细胞至少包括两种表型：(1)经典活化的巨噬细胞，又称M1巨噬细胞；(2)替代性活化的巨噬细胞，又称M2巨噬细胞，可被IL-4、IL-10和转化生长因子p(TGF-β)等诱导形成，表现较低的抗原呈递能力和较高的碎片清除能力，分泌较多的IL-10和较少的IL-12。巨噬细胞具有很强的可塑性，不同的微环境将影响巨噬细胞的形成和分化。M1和M2属于巨噬细胞的两种极端表型，其间还存在不同功能状态的巨噬细胞表型，TAM属于倾向M2型的、分化不完全的、独特的巨噬细胞表型。
二、TAM在胰腺癌发生发展中的作用
胰腺癌组织中含有大量间质，在一些病例中可达到肿瘤重量的80%，富含炎症细胞、成纤维细胞、细胞外基质蛋白的结缔组织增生的间质是胰腺癌的特征。TAM是炎症细胞的主要成分，具有可塑性，可反映于特殊的信号从M1型向M2型转化，促进胰腺癌发展、淋巴管生成、淋巴转移。
1．TAM与胰腺癌的侵袭和转移：TAM可分泌多种细胞因子促进肿瘤生长，包括表皮生长因子(EGF)、血小板来源的生长因子(PDGF)、TGF-β1、肝细胞生长因子和碱性成纤维细胞生长因子等。TAM可分泌多种蛋白酶，破坏肿瘤细胞周围的基底膜，从而间接促进肿瘤细胞向周围组织侵袭。Kurahara等对胰腺癌患者的研究结果表明，大量的M2型TAM浸润胰腺癌边缘，加速胰腺癌细胞淋巴浸润与转移。TAM促进胰腺癌转移在小鼠模型中得到证实，应用CSF-1受体抑制剂抑制TAM向胰腺癌微环境募集从而减少肝转移，而通过去除富组氨酸糖蛋白促使巨噬细胞向M2型转变可增加胰腺癌转移。
2．TAM与胰腺癌的免疫抑制：肿瘤微环境中的TAM缺失了正常巨噬细胞呈递肿瘤相关抗原，杀伤肿瘤细胞，激活T淋巴细胞核NK细胞抗肿瘤活性的作用，使机体无法进行正常的抗肿瘤免疫反应。TAM不能触发Th1型免疫反应，但能诱导调节性T淋巴细胞。调节性T淋巴细胞介导抑制抗肿瘤活动，增加肿瘤生长，降低生存率。总之，TAM衍生趋化因子总是募集效应T淋巴细胞使抗肿瘤免疫无效，TAM也能产生趋化因子诱导T淋巴细胞抑制免疫反应。
3．TAM与胰腺癌的血管生成：促进血管生成是肿瘤生长的关键。TAM聚集在血管较少的癌细胞内具有低氧特点，缺氧可通过激活低氧诱导因子途径促使肿瘤细胞释放VEGF和PDCF，这些细胞因子可使原有肿瘤血管的内皮细胞增殖、出芽并产生新的肿瘤血管。胰腺癌是一种贫血管肿瘤，肿瘤组织中存在大量少血管化区及血液灌注不足的现象，提示肿瘤的血管生成在胰腺癌的发生、发展过程中的作用要少于其他富血管肿瘤。以VEGF和PDGF受体为靶点的抗血管生成药物舒尼替尼在几个小鼠模型中可以暂时抑制肿瘤生长，但不能抑制胰腺导管癌小鼠模型的肿瘤进展。此外，舒尼替尼可以抑制具有高血管化的胰腺内分泌肿瘤的生长。巨噬细胞能促进胰腺导管癌血管生成，用靶向黏附分子整合素24β1或骨髓细胞磷脂酰肌醇3激酶γ（PI3Kγ）阻止巨噬细胞向肿瘤微环境募集，可以减少胰腺导管癌模型血管生成，抑制肿瘤进展。有研究结果发现，去除胰腺癌小鼠模型中的凝集素REG3β可减少TAM产生的VEGF基质金属蛋白酶-9，从而减少血管生成，抑制胰腺癌生长。
4．TAM与胰腺癌的淋巴管生成：有研究结果发现，胰癌浸润边缘的TAM数量与肿瘤的淋巴管密度、淋巴结转移率呈正相关，提示TAM参与淋巴管生成与淋巴结转移。VEGF的表达与胰腺癌淋巴结转移有关，肿瘤血管新生是恶性肿瘤生长和转移的前提。TAM能够表达VEGF-C和VEGF-D，二者可以激活淋巴管特异受体VEGFR3，促使淋巴管生成与癌细胞从淋巴途径向淋巴结转移。
5．TAM与胰腺癌细胞的上皮间质转化：越来越多的证据表明，肿瘤细胞可通过上皮间质转化(epithelial-mesenehymaltransition，EMT)获得侵袭及迁移的能力。这些转化后的细胞失去上皮细胞固有的特性，细胞骨架发生重塑进而获得间质细胞的迁移性和可塑性等特征。TAM分泌的肿瘤坏死因子α能通过上调NF-kB而诱导Snail（一种含锌指结构的抑制性转录因子，通过下调上皮型钙粘附蛋白E-表达促进EMT进程）的转录抑制活性。TAM分泌的IL-6和IL-23可通过活化STAT-3信号转导通路上调Twist家族基因的表达，从而下调E-cadhrein并降低细胞间的黏附作用。
另外，TAM分泌的TGF-β可通过Smad依赖性和Smad非依赖性两种信号转导途径促进EMT发生。经典的TGF-3/TGF-3R/Smad2信号转导通路可从表观遗传水平上改变EMT相关基因的表达，非经典的Smad非依赖性信号转导途径则经由G蛋白偶联受体、MAPK、PI3K及NF-KB信号转导通路作用于Snail和Slug等转录因子，由此下调E-cadhrein和紧密连接蛋白表达和上调波形蛋白表达，进而诱导肿瘤细胞发生EMT。免疫组化检测结果发现，41.4%的胰腺癌患者的肿瘤组织表达TGF-β，血清TGF-β表达增高与胰腺癌患者的预后相关。体外研究结果也证实，TGF-β可促进胰腺癌PANC-1细胞发生EMT及侵袭。
三、小结
胰腺癌治疗现在仍以手术为主，化疗、放疗、生物治疗为辅，但是胰腺癌手术切除率低，对放化疗不敏感，病死率居高不下。因此，寻找新的治疗手段是非常必要的。TAM在胰腺癌组织中可促进肿瘤生长、侵袭、转移、血管及淋巴管生成。由于其表型和功能有很强的可塑性，通过调整肿瘤微环境可以诱导巨噬细胞抗肿瘤作用，可能为肿瘤的免疫治疗提供了一个重要靶点，从而为治疗肿瘤提供一个新的方案。
收稿日期：-03-17
本文编辑：李静
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