摘要
目的为了研究PERCIST1.0对预测新辅助化疗和预后的肿瘤反应的有用性，并确定对于食管鳞状细胞癌（ESCC）患者是否需要改善PERCIST。
病例以及研究方法我们分析了例ESCC患者的病例，并检查了PERCIST与其病理反应之间的关联。通过Kaplan-Meier分析和Cox比例风险模型评估了全PERCIST与无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）的关联。为了研究PERCIST的潜在改进，我们使用了生存树技术来了解患者的预后。
结果病理反应与原发性肿瘤的PERCIST之间存在显著相关性（p0.）。对原发肿瘤的SUL峰反应进行分类以对病理反应进行分类的最佳临界值为-50.0％。SUL峰反应的诊断准确性为87.3％灵敏度，54.1％特异性，68.9％准确性，阳性预测值60.5％和阴性预测值84.1％。Whole-PERCIST与PFS和OS显著相关。生存树结果表明，整个SUL峰响应的大幅降低与患者的预后密切相关。对于PFS，预后分离的临界值为-52.5％，对于OS为-47.1％。
结论PERCIST1.0可以帮助预测肿瘤反应和预后。然而，F-FDG-PET/CT在组织病理学反应评估中往往低估了残留的肿瘤。改良的PERCIST（通过SUL峰反应（-50％）进一步对部分代谢反应进行分类）可能比PERCIST1.0更适合评估肿瘤反应并将高危患者按复发和不良预后分层。
简介
食道癌是全球第八大最常见的癌症。在日本，经食管切除术治疗的食道癌的5年生存率估计为54.5％。食管癌伴病理性淋巴结转移（LNMs）的复发率显著较高，为40％–70％。抑制这种癌症术后复发并提高患者生存率的努力包括使用新辅助放化疗（NACT），这是西方国家的标准疗法，已被证明可以提高完全切除率和生存率。另一种有希望的治疗方法：一项日本临床肿瘤学小组试验（JCOG）证明，与术后化疗组相比，NAC组的总生存时间明显更长，并且没有其他严重的不良事件。
在日本，鳞状细胞癌（SCC）是食管癌的主要组织学类型，在所有病例中，约有90％经常伴有在颈部，胸部和腹部的广泛淋巴结转移。因此，在SCC病例中经常进行颈部，纵隔和上腹部区域的淋巴结清扫术。根据日本食道学会诊断和治疗食道癌的指南，强烈建议将NAC作为晚期食道癌的有效治疗方法。哪个临床问题是更好的选择——NAC或NACT——尚未得到解答，并且日本正在进行一项随机对照试验。
伴随着实体瘤中反应评估标准（RECIST）的使用，计算机断层扫描（CT）和内窥镜检查目前也被广泛应用于评估肿瘤反应。但是，由于食管的管腔结构，食管肿瘤是无法使用RECIST标准进行测量的病变，在RECIST1.1中，只有短轴长度15mm的淋巴结才可测量。因此，RECIST标准可能不适用于转移灶较小的食管癌淋巴结转移评估。在食管癌评估中，有时难以使用RECIST标准评估肿瘤反应。此外，NAC并不总是对所有食道癌患者有益。
食管癌患者需要鉴定出更具选择性的生物标志物以预测肿瘤反应和预后。氟18氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描/计算机断层扫描（F-FDG-PET/CT）已显示出对肿瘤抗癌疗法反应的半定量分析和视觉评估的临床前景，尽管食管癌尚无解剖学变化。Wahl等人提倡应用PERCIST1.0评估年的代谢性肿瘤反应。几个研究小组已经证明，PERCIST可能适合评估食管癌患者对NAC的肿瘤反应和随后的预后，但据我们所知，这些研究是单中心研究，以及PERCIST在临床上的有用性和有效性与NAC后手术切除的关系尚未在一项多中心研究中充分探究。我们在日本进行了本项多中心研究，以确定PERCIST是否可用于预测肿瘤对NAC的反应和预后，并探讨是否需要对食管鳞状细胞癌（ESCC）患者使用PERCIST进行改进。
病例选择以及研究方法
病例选择
我们收集了例食管癌患者的病例，这些患者在年2月至年3月期间在日本的7家医院手术前后接受了NAC并接受了18F-FDG-PET/CT手术切除（鹿儿岛大学医学院，鸟取大学，北海道大学全球健康与医学国家医院）。该研究排除了转移至其他远处器官的患者（n=3），临床病理数据不足（n=41）和可用于PET/CT的数据（n=27）。非鳞状细胞癌（non-SCC）（n=9）的患者也被排除在外，因为非SCC的患者很少。接受术前NACT或放化疗（CRT）的患者不包括在本研究中。
我们的最终研究人群为名ESCC患者，中位年龄为66岁（范围38-78）。自年以来已使用第八版TNM分期;然而，由于目前患者的分期和治疗是根据第七版TNM分期确定的，因此我们在本次调查中使用了国际癌症控制联盟（UICC）指南的第七版。
研究方案是根据赫尔辛基宣言进行的，并得到了七个机构的审查委员会/伦理委员会的批准，由于研究的回顾性设计，该委员会放弃了书面知情同意的需要。（兵库医学院伦理审查委员会；鹿儿岛大学医学与牙科科学研究生院流行病学伦理委员会，欧洲医学杂志，影像学研究；鸟取大学伦理审查委员会；国家全球卫生与医学中心机构审查委员会；北海道大学临床研究机构审查委员会；医院医学伦理委员会。）
18F-FDG-PET/CT
集成的PET/CT扫描仪用于数据采集：Biograph/SomatomEmotionDuo（西门子医疗，德国埃尔兰根），DiscoveryM（GEHealthcare，美国威斯康星州沃基沙），Aquidio-16（东京都东芝），GEMINIGXL16（飞利浦医疗系统，荷兰埃因霍温），GEMINITF64（飞利浦医疗系统），BiographmCT（西门子医疗）和Biograph64（西门子医疗）。CT数据是在呼气过程中在正常呼气位置获取的，并用于衰减校正和病变定位。图像使用标准重建协议得以重建，而该标准基于标准子集期望最大化方法（OSEM），响应线行动作最大似然算法（LOR-RAMURA）或傅里叶重组（FORE）。检查前患者禁食≥4小时。所有患者的血糖水平均不超过mg/dL。
对于影像学检查，所有患者均通过肘前静脉给予2.5-5.0MBq/kg体重的剂量，并被告知F-FDG注射后要安静地休息约60分钟。从开始的18F-FDG-PET/CT到开始NAC的中位持续时间为12天（范围为0-56天）。从第二次18F-FDG-PET/CT到完成NAC或手术切除之间的中位持续时间分别为18天（范围7–54天）和12天（范围1–81天）。
18F-FDG-PET/CT图像分析
使用市售软包装GI-PET（东京AZE公司）分析了患者的18张F-FDG-PET/CT图像，该软包装能够协调不同PET/CT系统之间的标准化摄取值（SUV）。并使用PERCIST量化患者的治疗反应。两位具有17年F-FDG-PET/CT经验的董事会认证的核医学医师（H.K.和K.K）回顾性地对患者的数据进行了解释和分析，取得了共识。在原发性肿瘤或淋巴结转移的异常摄取的每个部位上，半自动在轴向图像上绘制易激发的体积（VOI）。通过与相邻的18个F-FDG-avid结构，生理摄取或病变重叠，手动调整每个VOI的边界。
根据患者的第一次和第二次扫描结果以及术后组织病理学结果确定18F-FDG摄取阳性淋巴结转移。食管旁或其他纵隔，锁骨下和腹部淋巴结吸收18F-FDG的量大于背景中的基本动静活动，被认为具有转移性。SUV峰值的计算是在每个患者最热的部位的1.2厘米直径内的易激发区域（ROI）中进行的，然后将其归一化为与日本人匹配的峰值（SUV峰值×[瘦体重]/[总体重]）。
每位患者的瘦体重都是根据已发布的公式计算得出的。我们还使用SUL峰值来确定给定肿瘤的该值是否是正常右肝叶中直径为3厘米的球形ROI的平均肝脏SUL值的±2倍标准差（SD）的1.5倍。代谢肿瘤体积（MTV）被定义为18F-FDG-avid肿瘤，其阈值大于等于1.5倍的平均肝SUL值±2SD。然后计算总病变糖酵解（TLG）。随后自动计算并记录每个参数的减少百分比。
PERCIST
根据PERCIST确定每个患者的治疗反应。这些反应评估标准如下：完全代谢反应（CMR）定义为病变内18F-FDG摄取的完整分辨率，其水平低于平均肝脏活性，并且与周围背景也没有区别，没有新的常见的18F-FDG-avid病变的模式。部分代谢反应（PMR）定义为在基线时可评估的最强目标病变与随后确定的最强烈可评估的目标病变之间相比SULpeak值降低≥30％和SUL绝对降低≥0.8SUL单位，或者增大幅度不超过SUL的30％或所有其他病变的大小。进行性代谢性疾病（PMD）定义为18F-FDG摄取的SULpeak增加30％，肿瘤SUL增加0.8SUL单位，TLG增加75％或出现一种或多种新的18F-FDG-avid病变典型的癌症，该类疾病与治疗效果或感染无关。稳定代谢疾病（SMD）定义为不符合CMR，PMR或PMD的疾病。
我们评估了每个患者原发肿瘤的PERCIST状态和整个PERCIST状态，主要根据NAC前后原发肿瘤的SUL反应率获得每个原发肿瘤的PERCIST状态，并基于主要是从所有患者病变中最高的SUL病变获得的整个SUL响应率，包括在NAC之前和之后对EurJNuclMedMol成像的原发性肿瘤和淋巴结转移。为了进行补充分析，从NAC之前和之后的原发肿瘤的这些代谢性病变或所有病变的最高摄取病变中获取原发性病变和整个病变的TLG和MTV的缓解率。当存在多个病变时，最多选择五个最热的病变并通过GIPET软件自动进行评估，并选择最差的客观反应进行PERCIST的测定。该软件自动确定治疗评估。两位核医学医师对18个F-FDG-PET/CT数据进行了解释和分析，检查了通过此算法获得的这些结果数据，他们确认了这些结果在临床上是适合理的。
组织病理学评估
根据TNM分类将组织病理学发现分类为：病理性T期（pTstage），然后是病理性LNM的数量，淋巴管浸润的存在（Ly0，阴性；Ly1-3，阳性），静脉浸润（V0，阴性；V1-3，阳性）和切除水平（R0，完全切除肿瘤；非R0，微观残留肿瘤[R1]；宏观残留肿瘤[R2]）。
NAC对食管癌的组织病理学效果被摘录到日本食道疾病学会《年食管癌临床和病理学指南》（第10版），并且根据原发肿瘤的程度评估了组织病理学效果回归分析如下：0级，整个病变均无明显坏死或细胞或结构改变。1a级，坏死或肿瘤缩小到整个病变的三分之一以下，或仅细胞或结构变化以不同的量存在；1b级，坏死或肿瘤缩小到不超过整个病变的三分之二；2级，坏死或肿瘤缩小至整个病变的三分之二以上，但仍有存活的肿瘤细胞；3级，整个病变坏死和/或被纤维化所取代，有或没有肉芽肿性改变（不存在活的肿瘤细胞）。我们将例患者分为两个病理反应组：病理反应（1b，2和3级）组和病理反应（0和1a级）组。
统计分析
我们通过频率或中位数和范围的汇总统计来总结临床病理因素。肯德尔（Kendall）的秩相关检验用于检验原发肿瘤的PERCIST状态与病理反应等级之间的关联。对于患者原发性肿瘤的PERCIST状态，我们使用卡方检验研究了代谢反应状态（CMR，PMR）与非代谢反应状态（其他）和病理反应之间的关系。使用Mann-WhitneyU检验分析了原发性肿瘤的SULpeak，TLG和MTV反应与病理反应之间的关联。我们确定了接受者的操作特征（ROC）曲线，并用原发性肿瘤的这三个指标的截止值以及最大的Youden指数来区分病理性反应者和非病理性反应者。使用DeLong检验分析了ROC曲线下面积（AUC）之间差异的显著性。
无进展生存期（PFS）定义为从患者NAC起始日期到疾病复发日期的持续时间。总生存期（OS）定义为NAC起始日期与肿瘤致死亡之间的持续时间。
我们使用Kaplan-Meier（KM）方法和单变量Cox比例风险模型评估了整个病变的PERSIST状态和SULpeak反应的预后能力，以及临床病理因素。为了表征整个PERCIST状态的预后能力，我们还使用Cox比例风险模型进行了多变量分析。我们优先考虑整体PERCIST，因为该指标包括从NAC之前和之后的原发肿瘤和淋巴结转移中获得的18F-FDG摄取病变。可以得出淋巴结转移中18F-FDG摄取阳性与不良预后有关。我们使用原发性肿瘤的PERCIST状态进行组织病理学检查，但该指标不能始终准确地预测预后。如上所述，PERCIST状态主要由SULpeak响应确定。多变量分析的重点是整体PERCIST状态，因此，为了避免共线性，我们没有将SULpeak响应纳入Cox比例风险模型。我们将前向变量选择与Akaike信息准则（AIC）结合使用，并从仅使用整体PERCIST状态的空模型开始。
我们进行了两种类型的前向选择多变量分析。使用以下术前危险因素构建模型1：年龄，性别，位置，临床T期（cT期），临床N期（cN期）和临床M期（cM期）。使用术前和术后危险因素（术后因素：pT分期，病理学LNM数量，Ly，V和切除水平）构建模型2，以确定整个PERCIST状态是否是术前预后因素和/或术后预后因素。
我们使用了生存树技术来表征患者的预后。在生存树技术中，对患者进行递归划分。我们首先根据所有变量和临界值的对数秩检验的结果，使用最实质的EurJNuclMedMol成像对预后进行分类，将所有患者分为两个亚组。对于预后最佳分离的两个结果亚组中的每个亚组，均以相似的方式进行进一步划分。通过递归地应用这种划分，生成了多个亚组，在每个亚组中，患者的预后是同质的，而在各个患者之间的预后是不均匀的。递归划分一直进行到满足某个统计标准为止，以避免创建受试者人数不足的亚组，这可能导致对亚组特异性疗效的估计不稳定。如概述的那样，生存树分析非常简单，并且没有复杂的统计模型。递归应用简单的两样本对数秩检验。该分析有助于以简单的分类树形式掌握患者的复杂预后结构，并且在临床研究中具有多种应用。
由于其简单性，生存树技术没有共线性问题。因此，我们能够将PERCIST的状态和SULpeak对整个病变的反应（以及其他因素）结合起来，以解决它们的相对重要性。KM曲线和对数秩检验用于对比通过生存树技术确定的预后亚组。使用SPSSStatistics22软件，Rv3.4.1进行统计分析。可从