中科白癜风医院助力健康中国 http://m.39.net/disease/a_6055951.html各位同道大家好，我医院邓琦医生。欢迎观看淋巴瘤微课。今天要分享的内容是我们中心有关伊布替尼基础研究的工作结果：伊布替尼改善B细胞淋巴瘤肿瘤微环境提高CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗疗效基础实验与临床结果。BTK抑制剂伊布替尼通过下调NF-кB信号通路控制肿瘤细胞的归巢和迁移，阻断巨噬细胞和肿瘤细胞的相互作用，抑制B细胞淋巴瘤细胞的BCR信号通路。FDA已经批准其治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）和套细胞淋巴瘤（MCL）。此外，伊布替尼也已被广泛用于其他类型的B细胞淋巴瘤的治疗。CD19CAR-T细胞疗法已在复发/难治性B细胞型急性淋巴细胞白血病（B-ALL）及弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中取得较高的缓解率。CD19CAR-T细胞疗法也可用于其他B细胞恶性淋巴瘤，但疗效相比B-ALL和DLBCL较差。一项研究评估了CD19CAR-T细胞在先前接受过伊布替尼治疗的CLL患者中的疗效和可行性，研究结果显示伊布替尼可能能够提高CD19CAR-T疗法对CLL患者的疗效，其他研究在MCL的体外和小鼠模型中也报道过类似的协同效应。我们中心对伊布替尼是否能够改善B细胞淋巴瘤肿瘤微环境，提高CD19CAR-T细胞疗效进行了初步的基础理论探讨。我们选择了一例CD19CAR-T细胞治疗失败的生发中心型DLBCL患者的CD19CAR-T细胞进行体外和小鼠体内实验。与8例治疗有效的患者的CD19CAR-T细胞相比，体外研究显示该患者的CD19CAR-T细胞对Raji细胞和U-细胞杀伤活性较低。我们发现CD19CAR-T细胞培养成熟时PD-1呈低表达水平，而CD19CAR-T细胞与Raji细胞以低效靶比共培养时，CAR-T细胞的PD-1表达水平会逐渐提高，但该作用会被伊布替尼消除。相关研究显示，经过3个月以上的伊布替尼治疗，CLL患者的外周血T细胞功能可得到提升。而我们的体外研究结果中并未出现此现象。首先，体外研究中CD19CAR-T细胞和不同浓度的伊布替尼对Raji细胞和U-细胞无协同作用；其次，所有9例DLBCL患者的CAR-T细胞与伊布替尼共培养72小时，未发现CD3+CD8+T细胞和CD3+CD4+T细胞的比例变化。为确定该现象是否提示短时间的伊布替尼作用，无法提高CD19CAR-T细胞对B细胞肿瘤的杀伤作用，我们进一步开展了小鼠体内研究。我们构建了两个小鼠B细胞淋巴瘤模型，分别为皮下成瘤和尾静脉成瘤，进行小鼠体内研究。我们采用该治疗无效患者的CD19CAR-T细胞，以及临床建议剂量的伊布替尼进行小鼠体内试验。在皮下成瘤小鼠中，我们发现体外无协同作用的CD19CAR-T细胞和伊布替尼在小鼠体内出现明显的协同作用。荷瘤小鼠体内肿瘤荧光强度明显下降，瘤体明显缩小，同时联合组的CD19CAR-T细胞扩增比例高于单药CD19CAR-T细胞组。值得注意的是，我们在尾静脉成瘤小鼠体内并没有发现该现象，流式细胞检测显示CD19CAR-T细胞与伊布替尼联合治疗组的小鼠体内肿瘤细胞比例并未下降，小鼠体内的CD19CAR-T细胞亦未见扩增。研究结果显示，体外及尾静脉成瘤小鼠体内CD19CAR-T细胞与伊布替尼并未观察到协同作用，而皮下成瘤小鼠体内CD19CAR-T细胞与伊布替尼联合治疗组中观察到肿瘤的消减和CD19CAR-T细胞的扩增，体现出二者的协同作用。该研究结果提示了两者在CLL之外的B细胞淋巴瘤中的协同作用，伊布替尼改善了皮下成瘤小鼠的体内肿瘤微环境，提高了二者的联合作用。这为伊布替尼在CLL和MCL之外的B细胞淋巴瘤，特别是复发/难治B细胞淋巴瘤中的应用提供了理论依据。伊布替尼通过改善肿瘤微环境，提高了这部分患者的CD19CAR-T细胞疗效。我们随后总结了本中心的7例复发/难治B细胞淋巴瘤病例的治疗结果，发现首次接受CD19CAR-T细胞治疗仅获得部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）的患者，在接受伊布替尼挽救治疗后获得了短暂的病情稳定。这部分患者在疾病进展后再次接受同样的CD19CAR-T细胞治疗，获得了较好的疗效。6例患者达到完全缓解（CR），1例患者达到PR。但第二次CD19CAR-T细胞治疗中出现的细胞因子释放综合征（CRS）级别明显高于第一次CD19CAR-T细胞治疗。虽然目前临床观察的病例数量有限，但是这部分患者从临床角度证实了前期的基础实验结果，有待进一步的观察和探索。本期淋巴瘤微课到此为止，谢谢大家！
邓琦教授
医院血液科主任医师，硕士研究生导师
天津医师协会天津分会常委
天津市医疗健康学会血液学专委会常委
天津医学会血液学分会常委
天津医师学会血液学分会常委
中国中西医结合天津血液学分会常委
中国免疫生物技术学会委员
中国抗癌协会天津分会委员
中国医药教育协会感染疾病专业委员会委员
MED-ONC-CN-，Approvedon2/2/
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