HIF-1α，PD-L1，免疫治疗，免疫逃逸，irAE
02文献题目TargetingHIF-1αabrogatesPD-L1-mediatedimmuneevasionintumormicroenvironmentbutpromotestoleranceinnormaltissues
03所有作者ChristopherMBailey,YanLiu,MingyueLiu,XuexiangDu,MartinDevenport,PanZheng,YangLiu,YinWang
04发表杂志JClinInvest.Mar3;e
05影响因子14.
06出版时间年3月
文章简介WangYin团队首先确定了一个肿瘤PD-L1表达特异性调控靶点HIF-1α，进一步研究发现靶向HIF-1α抑制了肿瘤细胞和肿瘤浸润的髓样细胞上的PD-L1表达。同时，在正常组织中发现，HIF-1α抑制剂可通过IFN-γ依赖性机制诱导PD-L1表达，诱导免疫耐受。应用棘霉素靶向肿瘤细胞中的HIF-1α-PD-L1轴可重新激活肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)并引起肿瘤排斥。小鼠肿瘤模型给予HIF-1α抑制剂棘霉素，增强了CTLA-4抗体的癌症免疫治疗效果，其疗效与CTLA-4抗体联合PD-1抗体相当。但棘霉素通过增加正常组织中的PD-L1水平减少了应用CTLA-4抗体后正常组织中T细胞的浸润。综上，HIF-1α抑制剂可在增强CTLA-4抗体疗效的同时降低免疫相关不良反应（irAE），可能是未来CTLA-4抗体联合治疗的更好选择。
研究背景CTLA-4抗体与PD-1抗体联合治疗是一种有效的肿瘤免疫治疗策略，然而，联合用药可显著增加严重irAE的发生率。因此，双重免疫治疗的一个重要挑战是如何在不损害协同疗效的情况下降低irAE。抗PD-1/PD-L1的一个主要限制是无法区分肿瘤微环境及正常组织中PD-1与PD-L1的相互作用。靶向肿瘤特异性PD-L1是更可取的，因为它可以实现癌症免疫治疗疗效而不引起irAE。既往研究报道，控制PD-L1表达的分子机制在正常组织和癌症有所不同，因此靶向肿瘤特异性PD-L1是有可能实现的。缺氧是区分实体瘤和正常组织的主要标志之一，它通过HIF-1α在肿瘤和髓样细胞中诱导PD-L1。这些发现提出了一种可能性，即抑制HIF-1α可能会选择性地抑制癌症中PD-L1的表达。
研究思路重要结果：一、HIF-1α抑制剂棘霉素通过靶向HIF-1α-PD-L1轴抑制肿瘤生长01二、棘霉素可增强抗CTLA-4疗法的癌症免疫治疗效果，其疗效与CTLA-4抗体联合抗PD-1抗体相当02三、棘霉素抑制肿瘤细胞和肿瘤浸润的髓样细胞上的PD-L1表达，改善抗CTLA-4治疗小鼠的TIL功能03四、棘霉素通过IFN-γ依赖性机制在正常组织中诱导了PD-L1表达，降低正常组织的T细胞浸润04机制总结靶向HIF-1α抑制了肿瘤细胞和肿瘤浸润髓样细胞上的PD-L1表达，激活肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)并引起肿瘤排斥，增强了抗CTLA-4疗法的癌症免疫治疗效果；而HIF-1α抑制剂通过IFN-γ依赖性机制在正常组织中诱导PD-L1表达增加，从而降低治疗中irAE的发生。
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